"우린 친구가 될 수 없겠네요." 대학 졸업 후 뉴욕행을 함께 하게 된 해리와 샐리. ‘남자와 여자는 친구가 될 수 없다’는 명제로 두 사람은 설전을 벌이고, 성격도 취향도 정반대인 서로를 별종이라 생각한다. 뉴욕에 도착한 두 사람은 짧은 인사를 나누고 곧바로 헤어진다.
"너랑 연애 안 하길 천만다행이야." 몇 년 뒤, 우연히 서점에서 재회한 두 사람. 샐리는 연인과 이별했고 해리는 아내에게 이혼을 통보 받았다. 두 사람은 이별에 대해 이야기하며 급속도로 가까워지고 비로소 둘도 없는 친구가 된다.
"조금만 더 안아줘." 어느 날 샐리는 헤어진 연인의 결혼 소식을 듣게 되고 뒤늦은 이별의 아픔에 슬퍼한다. 해리는 그런 그녀를 말없이 안아주고 위로의 키스는 뜻밖의 하룻밤으로 이어지는데...