가정주부인 델마는 덜렁대는 성격과 뜨거운 가슴의 소유자. 자신을 어린애 취급하는 남편 때문에 외출도 허락 받아야 하는 답답한 현실이 불만스럽다. 루이즈는 웨이트리스로 꼼꼼하고 이성적이지만, 반복되는 일상이 지겹기만 하다. 두 사람은 의기투합하여 주말에 별장을 빌려 함께 지내기로 하고 각자 간단한 메모만을 남긴 채 신나게 여행을 떠난다. 그러나 고속도로 휴게실에 차를 세웠을 때 평범한 두 여인의 짧은 여행길은 일상과 영원히 이별하는 긴 여정으로 변한다.
남편으로부터의 해방감에 들뜬 델마는 기분이 좋은 나머지 술을 마시고 모르는 남자와 춤을 추는데, 남자는 곧 치한으로 변해 주차장에서 그녀를 강간하려 한다. 루이스가 권총을 가져와 그를 제지하고 델마를 구해주는데 남자가 그녀에게 모욕을 가하자 자기도 모르게 총을 쏴 그를 살해하고 만다. 즐거워야 할 여행길은 이제 도망길로 바뀌고 델마와 루이스는 극한 상황에 빠져든다. 더구나 루이스의 돈을 제이디라는 건달 청년이 훔쳐가는 바람에 델마는 솜씨 좋은 강도로 변신한다. 두 사람은 강력범으로 수배되는데 오직 형사 할 슬로컴만은 그녀들을 동정하고 보호하기 위해 노력한다.
한편 델마와 루이스의 도망길. 어떤 유조차가 그녀들이 탄 차의 뒤를 따라붙으며 계속 희롱하자 루이스는 운전자를 유인하여 내리게 한 뒤 유조차를 폭발시켜 버린다. 이제 두 사람의 여행은 단순한 도주 이상의 의미를 가지게 되는데...
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